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关于印发2011年深圳市医疗器械生产企业监管工作会议有关文件的通知

深药监械〔2011〕3号
各医疗器械生产企业: 
    2011年深圳市医疗器械生产企业监管工作会议已经召开,本次会议重在强调《医疗器械生产质量管理规范》的贯彻实施,请各生产企业认真组织学习,落实《医疗器械生产质量管理规范》的要求,全面提升企业质量管理水平。 
    在贯彻落实过程中遇到问题,可以对照《〈医疗器械生产质量管理规范〉条款的有关问题讲解》和《深圳市医疗器械生产企业质量管理过程中常易出现的问题及防范》进行整改或调整。为便于企业参考学习,现将上述两个文件予以印发。 
    特此通知。

 二○一一年五月十七日

深圳市医疗器械生产企业质量管理过程中 常易出现的问题及防范 深圳市药品监督管理局医疗器械安全监管处按照其职责对全市医疗器械生产企业的生产监管包括:生产许可、日常监管、监督抽样和案件查处。近段时间来,我局器械处生产监管过程中,发现部分企业的有些行为,已违反《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械生产监督管理办法》等法规的相应条款,器械处已立案查处。为促进产业发展和提升监管质量,通过发布提示性通报,使企业引以为戒,预防类似案件频发。现就具体情况,分类通报如下: 
一、生产许可中常见问题 
    申办企业存在以下问题: 
    (一)生产负责人、质量负责人专业不符合要求,标准要求这两个负责人所学的专业应与生产的产品技术门类相近(中专以上)。在许可检查过程中,我们发现部分企业这两个负责人对拟生产的产品不熟悉,突出表现为不了解产品标准,无法阐明产品的关键控制点及出厂检测要求; 
    (二)企业负责人、技术负责人学历、专业不符合要求,标准要求这两个负责人所学的专业应与生产的产品技术门类相近(大专以上)。在许可检查过程中,我们发现部分企业技术负责人不了解产品的风险,缺乏产品设计开发策划和控制; 
    (三)生产场地与其生产的产品和规模不相适应,表现为场地面积小、功能区域不全、状态标示不明确; 
    (四)企业不能证明对生产过程进行有效控制,没有编制生产工艺规程、作业指导书等,未明确关键工序和特殊过程,无法实现生产过程控制的可追溯性; 
    (五)检测设备不全,不足以满足产品标准规定的出厂检验要求; 
    (六)关键岗位人员(生产负责人、质量负责人、技术负责人、专职检验员)法规培训欠缺。 
变更换证企业存在以下问题: 
    (一)未能及时申报变更事项或及时提交换证申请,法规规定换证应在许可证到期前6个月提出申请,部分企业在接近到期甚至超过期限提出换证,存在无证生产隐患; 
    (二)增加生产范围的企业生产负责人、质量负责人对拟增加生产的产品不熟悉,突出表现为不了解产品标准,无法阐明产品的关键控制点及出厂检测要求; 
    (三)变更换证企业对已生产产品的采购、生产过程、出厂检验、不良事件监测和顾客投诉记录不全; 
    (四)变更换证企业未能对生产设备有效维护,未能定期对测量装置进行校准或检定。

二、日常监管中常见问题 
    具体表现如下: 
    (一)在未经许可的生产场地擅自生产医疗器械产品; 
    (二)产品出厂检测未严格按照产品注册标准规定项目检测; 
    (三)关键岗位人员(生产负责人、质量负责人、技术负责人、专职检验员)变更未及时申报,人员专业知识和法规培训欠缺; 
    (四)生产过程控制记录不全,可追溯性差。

三、监督抽样常见问题 
    不合格原因分析: 
    (一)部分企业对相关法规和标准的认识和执行需加强。如检测不合格的产品中大部分属于有源产品的标示标签不符合要求,说明有源产品生产企业在贯彻执行《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》和GB9706等法规标准有待进一步加强; 
    (二)出厂检验过程中未能按标准规定严格把关,导致出现产品标示标签、使用时放置的稳定性及规格尺寸等项目不符合要求; 
    (三)部分企业对原材料供应和来料检验方面未能严格按质量管理体系要求执行。 
四、案件查处中常见问题 
    具体分析如下: 
    (一)抽验不合格案件中,有3个案件是企业制定的产品注册标准中引用国标或行标发生变化而未及时修订,导致抽验不合格; 防范此类情况发生,我们要求企业进行一次自查,完善产品注册标准,如涉及变更,及时修订标准。 
    (二)抽验不合格案件中,有6个案件是企业生产的产品外部标记、使用说明书、随机文件、技术说明书等不符合要求; 
防范此类情况发生,我们要求企业进行一次自查,对上市的产品包装标识、标签、说明书按照10号令的要求进行清理。 
    (三)抽验不合格案件中,有2个案件是企业注册检测用原材料与实际生产用原材料发生变更,未做验证,导致抽验不合格;
防范此类情况发生,我们要求企业对主要原材料进行一次自查,如有变更,应及时验证,达到产品标准检测要求方能更换。并及时向注册部门申报备案。 
    (四)无产品注册证生产案件中,有2件为产品注册证到期,企业未及时申请重新注册,换证期间生产; 
防范此类情况发生,我们要求企业对现有产品注册证进行一次自查,注册证到期前6个月,提出重新注册申请。重新注册未许可前,不得进行生产。 
    (五)有1个案件为企业因擅自变更生产地址或增加生产地址,未及时申请变更,未经许可而组织生产。有此类情况的企业,应及时申报许可证地址变更,并且申请产品注册证重新注册,重新注册后方可组织生产。 
    以上是我局器械处在2010年和2011年至今发现的企业质量管理过程中常易出现的问题,希望引起各医疗器械生产企业的高度重视,及时自查整改,完善质量管理体系。

三、解读无菌医疗器械实施细则(试行)难点问题 
    第十五条净室(区)内使用的压缩空气等工艺用气均应经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体,其对产品的影响程度应当进行验证和控制,以适应所生产产品的要求。 
提要说明: 
    这一条要求企业对进入洁净区内、在生产和检验等过程中使用的工艺用气,如压缩空气或其他气体应进行控制,以免对洁净环境或产品造成污染。 
    对工艺用气的控制,一方面要选择适宜的能满足洁净区要求的产气设备,如无油空压机等,另一方面对气体进行净化处理,如加装油汽分离、汽水分离和过滤等装置。 
    对于气流要通过无菌医疗器械的使用表面,即无菌医疗器械上与药液、人体血液或组织接触的表面,对这类工艺用气经过处理后达到什么状况,其对产品的影响程度如何,是否能满足产品质量的要求,还应进行验证,并按验证时的要求对工艺用气进行日常控制。在这里主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒(包括液体微粒),以免对产品造成二次污染。
检查要点: 
    (一)检查企业制定和实施的工艺用气管理文件。 
    (二)检查气体净化处理装置的原理和结构有科学依据,理论上能够满足所生产无菌医疗器械质量的要求。 
    (三)对与无菌医疗器械的使用表面直接接触的气体,检查企业提供满足产品质量要求证明文件和验证、控制记录。提供的证明文件和验证方案应有科学性。

第十七条产企业应当对洁净室(区)的尘粒、浮游菌或沉降菌、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度进行定期检(监)测,并对初始污染菌和微粒污染是否影响产品质量进行定期检(监)测和验证,检(监)测结果应当记录存档。 
提要说明: 
    新建的洁净厂房是否达到了产品生产所需要的或设计时所要求的洁净度级别,在持续的生产过程中洁净室(区)是否能够保持所要求的洁净度,只是通过对整个洁净厂房的全部洁净室(区)进行检(监)测才能知道。通过对每个洁净室(区)的温度、湿度、压差、换气次数(百级洁净区测风速)、尘埃粒子数、菌落数或浮游菌数进行测试,只有洁净室(区)的这六项指标都达到所要求的洁净度级别,才能综合评定该洁净室(区)达到了某洁净度级别要求,只有所以的洁净室(区),包括洁净走廊、缓冲间、辅助洁净间等达到所要求的洁净度要求,才能说明该洁净厂房达到了要求,该洁净厂房才能投入或继续使用。企业应对新建的洁净厂房在投产前建议由有资质的检验单位进行静态检测,并出具有综合判定结论的检验报告。在日常生产中要按规定的频次进行监测,建议的监测频次如下:温、湿度每班测一次;含菌浓度中,菌落数每周测一次,测浮游菌每季度测一次;换气次数(或风速)和静压差每月测一次;尘埃粒子数每季测一次。企业可以根据自己的产品质量、净化系统的运行状况、企业周围的环境条件,确定合理的监测频次。因为产品是在动态条件下生产出来的,所以日常监测建议在动态条件下进行,如果动态条件下测试的六项指标均达到要求,洁净室(区)可以继续使用。如果动态监测有的指标不符合要求,就要进行静态检测,这是如果静态合格,说明净化系统没有问题,说明影响因素来自生产过程,需要进行原因分析,如果这种影响因素还会影响到产品质量就必须要采取纠正措施。 
    关于初始污染菌和微粒的检(监)测,主要是对所确定的洁净室(区)的洁净度级别或当前洁净室(区)的状况是否能满足产品质量要求的验证,当然产品的初始污染菌情况还是灭菌确认时要考虑的因素。因此,产品初始污染菌和微粒的检(监)宜安排在洁净室(区)的检(测)后较近的时间内进行。这里的产品污染菌和微粒的检(监)测并不是对产品批批检验的概念,企业可结合实际生产情况和产品质量跟踪监督的需要,规定合理的期限,或必要时适时进行检(监)测,并进行数据统计。检(监)测的目的是为了收集信息,找出影响产品质量的因素,改进或提高产品质量,通过对初始污染菌和微粒的检(监)测是否可以发现其与洁净室(区)检(监)测的数据或其他相关因素的变化有一定的关系,可画出控制图分析一下有无规律或趋势。 
检查要点: 
    (一)检查企业对洁净室(区)检(监)测的规定及其合理性,包括检(监)测项目、频次和测试方法。 
    (二)检查洁净区的检(监)测报告或/和记录;如果是在静态条件下进行检(监)测的其结果必须符合规定;如果是在动态条件下进行检(监)测,当出现达不到要求时原因分析和采取措施。 
    (三)检查微生物污染和微粒污染监视和验证的文件规定和监视记录及趋势分析。 
注意事项: 
    企业在新建、改建或扩建洁净厂房时,应按照GB50547《医药工业洁净厂房设计规范》的要求进行设计,并建议由有设计资质的单位进行设计。

第十九条产企业应当建立对人员服装的要求,并形成文件。生产企业应当制定洁净和无菌工作服的管理规定。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质,无菌工作服应能包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。 
    提要说明: 
    在300,00级和100,000级洁净区内工作的人员需穿洁净工作服,在万级和百级洁净区内工作的人员应穿无菌工作服。企业应在质量管理体系文件中对洁净工作服和无菌工作服的管理做出具体定,包括工作服形式、材料选用、洗涤、消毒、整理和存放,以及洗涤和消毒方法及频次都要明确提出要求。洁净工作服和无菌工作服应选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。工作服和帽子应能有效地遮盖内衣、头发、胡须及脚部,并能有效阻止内衣脱落物和人体脱落物向洁净区内弥散。 
    不同洁净度级别洁净区内使用的洁净工作服应区别使用,并在符合要求的洁净环境中清洗、晾干和整理。无菌工作服可在十万级洁净区内清洗,但应在万级洁净区内整理,洁净工作服和一般的无菌工作服应按规定进行消毒处理,但在万级下的局部百级洁净区内使用的无菌工作服应进行灭菌处理。洁净工作服和无菌工作服的末道清洗用水至少为纯化水。为了减少洁净工作服或无菌工作服的清洗房间数,可采用就高不就低的原则分时段清洗,但决不能混洗、混放,更不允许混穿。 
检查要点: 
    (一)检查有关洁净工作服和无菌工作服的管理规定,能确保满足要求; 
    (二)洁净工作服和无菌工作服的材料和形式能有效防止对产品污染; 
    (三)现场检查洁净工作服和无菌工作服的清洗衣、消毒和整理应符合要求。
    第二十一条产企业应当确定所需要的工艺用水,当生产过程中使用工艺用水时,应当配备相应的制水设备,并有防止污染的措施,用量较大是应通过管道输送至洁净区。工艺用水应该满足产品质量的要求。 
    提要说明: 
    纯化水:为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的,不含任何添加剂,其质量应符合纯化水项下的规定。(GB2010版药典二部411页) 
    注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水。应符合内毒素试验的要求。(GB2010版药典二部500页) 
    企业应当根据产品质量要求和生产工艺确定生产过程中所需要的工艺用水(纯化水、注射用水)的种类和用量。 
    若产品的生产加工过程需要工艺用水时,如产品需要进行清洗或工艺用水进入产品的形成过程,甚至成为产品的组成成分,企业需配备所需要工艺用水的制备设施,企业自己制备所需要的工艺用水。当工艺用水的用量较大时,还应通过管道输送到洁净区的用水点。 
    关于工艺用水应该满足产品的质量要求,可以这样理解,对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械,如果工艺用水是最终产品的组成成分时,必须使用符合《药典》要求的注射用水,不仅注射用水的指标要符合《药典》的要求,制备方法也要和《药典》的规定相一致;如果工艺用水仅仅是用于末道清洗,可以使用符合《药典》要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水,也就是说,注射用水的指标要求必须符合《药典》的要求,但制备方法可以和《药典》规定的相一致,也可以不一致,应支持采用先进的技术和进步的工艺,但所用的技术和工艺必须有科学依据。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械,末道清洗用水允许使用符合《药典》要求的纯化水,但对于植入人体的无菌医疗器械末道清洗建议最还使用注射用水。 
    纯化水和注射用水的检测项目《药典》上有规定,应按规定的频次进行检测。 
    工艺用水是通过对制水系统的验证和日常监控制来保证水质的质量符合要求,水质检验是作为日常控制的手段之一,并非是作为工艺用水放行使用的依据。水质情况肯定是变化的但应在控制指标以内(注射用水用量少的企业不建议企业购买注射用水,因为在水的存放和往洁净区传递中都要有防止水被污染或污染洁净区的措施,确保工艺用水不会造成产品的二次污染和影响洁净环境)。 
    检查要点: 
    (一)检查企业应具有生产产品所需要的工艺用水,并满足生产需要; 
    (二)现场考查工艺用水的制备设施能生产出满足要求的工艺用水,或购买的工艺用水满足要求; 
    (三)检查工艺用水防污染的措施和按规定检测的记录或报告。
第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认,必要时再确认,并保持灭菌过程确认记录。 
    提要说明: 
    (一)企业应在管理体系文件中制定和实施灭菌过程确认的程序文件。 
    (二)由于灭菌过程是特殊过程,必须予以确认,而且应在灭菌设备初始使用或/和产品第一次灭菌前进行确认,而当灭菌条件,如产品、工艺参数等发生变化时,或经过一定的时间间隔应进行再确认。 
    (三)应保持每一灭菌过程的确认报告和/或记录。 
    (四)灭菌过程或无菌加工过程的确认应当按照相关标准的规定进行,如GB18278或ISO11135《环氧乙烷灭菌确认和常规控制要求》,记录或报告是否经过评审和批准。 
    (五)若采用无菌加工技术保证产品无菌,应按照有关标准规定,如YY/T0567《医疗产品的无菌加工》进行过程模拟试验。 
    生产企业通过灭菌过程来灭活污染的微生物,从而使非无菌医疗器械转变成无菌医疗器械。所以灭菌医疗器械质量的一个重要环节,企业应制定并严格执行灭菌过程的控制文件。灭菌过程和参数记录要完整、安全,要具有可追溯性。提倡企业使用灭菌自动监测和记录装置。(例:影响环氧乙烷灭菌因素有(8大要素):产品设计、真空程度、温度、微生物的含水量和灭菌环境的相对湿度、EO浓度、被灭菌物品有机物和微生物的量、产品装模式、菌龄等8项要在灭菌设备试运行过程中都必须做验证和确认。) 
    举例:灭菌柜加湿验证 
    目的:1、验证蒸汽发生器的蒸汽压低于?规定值时开始加湿,达到?规定蒸汽压时停止加湿;2、验证加入蒸汽压力升高和湿度关系。 
    操作:先抽真空到一定的负压下(-50KPa以下) 
    记录:相关的参数 
    结论:蒸气发生器的蒸汽压低于*KPa时开始加湿,达到*KPa时停止加湿;分析湿度变化与压力之间的关系 
    检查要点: 
    (一)灭菌过程确认的程序文件; 
    (二)检查灭菌过程确认或再确认的报告和/或记录; 
    (三)灭菌过程确认或无菌加工的过程模拟试验应按照相关标准的规定进行。 
    注意事项: 
    灭菌是无菌医疗器械生产中的一个十分重要的生产过程,企业必须高度重视,严格控制,以确保无菌医疗器械质量。有条件的企业应当建立自己的灭菌手段;若委托灭菌,企业仍然需要按照国家标准的规定对灭菌过程进行确认。

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